Studije unapređuju razumijevanje široko neutralizirajućih protutijela

159

Tri nedavne studije koje je financirao Nacionalni institut za zdravlje upravo su bacile malo više svjetla na široko neutralizirajuća antitijela, koja bi mogla igrati ulogu u razvoju učinkovitog cjepiva protiv HIV-a. Studije su pokazale tehnike za poticanje imunoloških stanica na proizvodnju protutijela koja bi mogla spriječiti HIV da zarazi ljudske stanice u laboratoriju, ili su imala potencijal da se razviju u takva protutijela, prema Nacionalnom institutu za alergije i zarazne bolesti. Priopćenje za javnost.

U prvoj studiji, Objavljeno 18. lipnja unaprijed izdanje Znanost, José Jardine, William Schief i David Nemazee s istraživačkog instituta Scripps i njihovi kolege stvorili su projektirani imunogeni protein koji stimulira stanice B-CRP01 da proizvode prekursorska antitijela u miševa.

U drugoj studiji, Također objavljeno u Scienceu , Rogier Sanders i John Moore s Weill Medical Collegea i kolege pokazali su da rekombinantni "trimer" kompleks glikoproteina ovojnice HIV-a može stimulirati proizvodnju "camxate" neutralizirajućih antitijela u zečeva i majmuna.

Na kraju, studija Pie Dosenovic i Michela Nussenzweiga sa Sveučilišta Rockefeller i njihovih kolega, objavljena u lipnja 2015. na mobitelu emisija, pokazalo je da cjepivo sekvencijalnog pristupa u "dva koraka" - korištenjem proteina opisanih u izvješćima Sciensea - može potaknuti proizvodnju i sazrijevanje široko neutralizirajućih protutijela koja bi mogla djelovati učinkovito PROTIV HIV-a.

“Zajedno, ova 3 rada predstavljaju važnu polaznu točku za razvoj cjepiva protiv HIV-a koja mogu izazvati široku proizvodnju neutralizirajućih antitijela kod ljudi,” navodi se u izjavi NIAID-a.

Ispod je uređeni izvadak Iz priopćenja Sveučilišta Rockefeller Detaljnije opisuju najnoviju studiju:

Robotska imunizacija mogla bi biti ključ za cjepivo protiv HIV-a

18. LIPNJA 2015. — Tajna izbjegavanja HIV infekcije leži u ljudskom imunološkom sustavu, ali “preko-25-godina-beskonačne-potrage” do sada nisu uspjeli proizvesti cjepivo sposobno trenirati tijelo da neutralizira viruse koji se neprestano mijenjaju. Novo istraživanje sa Sveučilišta Rockefeller, u suradnji s drugim institucijama, sugerira da jedna injekcija nikada neće učiniti posao. Umjesto toga, znanstvenici su otkrili da bi niz imunizacija mogao biti put koji najviše obećava do cjepiva protiv HIV-a.

Znanstvenici su neko vrijeme mislili da bi se višestruka imunizacija, svaka prilagođena specifičnim fazama imunološkog odgovora, mogla koristiti za stvaranje posebne klase antitijela za borbu protiv HIV-a, nazvanih široko neutralizirajuća antitijela. Nalazi, objavljeni 18. lipnja u Cellu i rezultat su zajedničkih napora Rockefellera, Scripps Research Institute, Weill Cornell Medical College i drugih institucija, pružaju prve dokaze koji podupiru ovaj pristup.

“Kako HIV mutira u pacijentu, imunološki sustav se neprestano prilagođava tim mutacijama. U nekih pacijenata, ovaj proces proizvodi široko neutralizirajuća antitijela, koja su abnormalna antitijela koja se mogu vezati i neutralizirati širok raspon varijanti HIV-a koje se pojavljuju širom svijeta. To su antitijela koja želimo pokušati potaknuti cjepivom,” kaže suautorica Pia Dosenovic, postdoktorandica na Michel Nussenzweigu, Rockefellerov laboratorij za molekularnu imunologiju.

"Naši eksperimenti sugeriraju da bi stimuliranjem imunološkog odgovora određenim cjepivima u određeno vrijeme moglo biti moguće oponašati ovaj proces", kaže suautorica Lotta von Boehmer, instruktorica kliničkog istraživanja u Nussenzweigu također u laboratoriju.

HIV je opaki virus upravo zato što ga njegove stalne mutacije čine teškom metom za antitijela, strane imunološke proteine, koji prepoznaju molekule zvane antigeni. Ali jedan dio virusa ne može mutirati: šiljasta veza proteina, kojom virus napada imunološke stanice poznate kao CD4 T stanice. Ovaj dio virusa ne može se promijeniti jer se bez njega HIV ne bi mogao zakačiti za T-stanice i zaraziti ih. Kao rezultat toga, to je ključni dio antigena na koji ciljaju neka široko neutralizirajuća protutijela, koja nadvladavaju pokušaje virusa da zaštita je ranjiva.

Mali broj pacijenata zaraženih HIV-om prirodno razvija široko neutralizirajuća protutijela kao rezultat same infekcije. Baš kao i sva druga "autoantitijela", proizvodi ih vrsta imunoloških stanica, poznatih kao B stanica, koje prolaze kroz cikluse mutacija koje poboljšavaju njihovu sposobnost stvaranja protutijela s točnom preciznošću na dati antigen. U usporedbi s antitijelima protiv drugih patogena, kao što je virus gripe, ova široko neutralizirajuća antitijela su vrlo različita, dijelom zato što su prošla veliki broj mutacija. Istraživači su radili na pronalaženju prečaca koji pokreće proces, ali do sada se pokazalo da je ova široko neutralizirajuća antitijela teško pokrenuti cjepivom.

Ali kad jedno cjepivo ne uspije, možda dva ili više njih mogu uspjeti. O Istraživački tim Rockefellera testirali su kako su dvije varijacije ključnog HIV antigena utjecale na odgovor B stanica kada su dane rano u evoluciji imunološkog sustava, u početnom odgovoru na HIV infekciju ili kasnije, tijekom već uspostavljenog procesa infekcije. Rad je proveden na miševima koji su genetski modificirani da proizvode antitijela slična onima kod ljudi.

Skupina zaraženih miševa imala je antitijela s mutacijama specifičnim za HIV spike protein; oni su predstavljali specifičan odgovor B stanica, aktivan tijekom ranih faza infekcije. Antitijela koja su eksprimirali drugi miševi sadržavala su mutacije povezane s razvojem široko neutralizirajućih antitijela i stoga su postavljena u kasnijoj fazi infekcije.

Za svaki scenarij testirali su dvije vrste antigena. Prvi, antigen osmišljen kako bi ključnu ovojnicu CD4 stanica učinio lako dostupnom, izradili su William Schief i kolege iz Scrippsa. Drugi, koji su stvorili John Moore i Rogier Sanders iz Weill Cornella, sličan je prirodnim verzijama koje se nalaze kod pacijenata s HIV-om.

Za prvu fazu, osmišljeni scenarij pokazao je obećavajući, jer je provocirao proizvodnju antitijela proizvedenih od strane B stanica koje su proliferirale i proizvele antitijela s glavnim svojstvima koja predstavljaju preliminarni korak prema proizvodnji široko neutralizirajućih antitijela. Međutim, ono što je bilo prirodnije bio je učinkovitiji antigen, koji je potaknuo miševe da proizvode antitijela sposobna neutralizirati niz različitih sojeva HIV-a.

"Antigenski reinženjering omogućio je miševima s hibridnim imunološkim sustavom da dobiju potreban imunološki odgovor, a ipak je prirodniji antigen bolji u smislu finog podešavanja protutijela", kaže Von Boehmer.

Implikacija je da se, nuđenjem specifičnih antigena u određeno vrijeme, imunološki odgovor može usmjeravati, korištenjem postupne metode (napomena prevoditelja: Nakon nekog istraživanja saznao sam da unos definira "vrstu infekcije". U ovom slučaju, metoda radi s tipizacijom HIV infekcije, koja, kao što je poznato, ima različite puteve u različitim nositeljima), kroz proces općeg razvoja neutralizirajućih protutijela.

"Iako naši rezultati sugeriraju da bi robotska imunizacija mogla omogućiti cijepljenje protiv virusa HIV-a, tek sada počinjemo shvaćati kako ovaj slijed funkcionira", kaže Došenović. “Znamo za početak i kraj, ali ne znamo ništa o tome što bi se trebalo dogoditi u sredini.”

Istraživanje su vodili Nussenzweig, Zanvil A. Cohn i profesor Ralph M. Steinman, viši liječnik, Sveučilišna bolnica Rockefeller i istraživač Medicinskog instituta Howard Hughes, te Schief, profesor na Istraživačkom institutu Scripps i direktor projekta Vaccine Initiative Project International za cjepivo protiv AIDS-a i Scripps Center za studije neutralizirajućih antitijela širokog spektra.

U dva članka objavljena 18. lipnja u Znanost Istraživači koji su proizveli antigene korištene u trenutnoj studiji testirali su ih pojedinačno za potencijalnu upotrebu u cjepivima. Ovaj je tim otkrio da mogu potaknuti proizvodnju "prekursorskih" antitijela s nekim karakteristikama potrebnim za prepoznavanje i blokiranje HIV infekcije. Ova studija sugerira da bi proizvedeni antigen mogao biti dobar kandidat kao prvo u nizu cjepiva protiv HIV-a. Isto tako, u a odvojeno pretraživanje, u Weill Cornellu, i kolege opisuju korištenje prirodnih antigena za induciranje proizvodnje antitijela protiv jednog soja virusa, što je važan prvi korak prema cjepivu.

Izvorno objavljeno u Studije unaprjeđuju razumijevanje široko neutralizirajućih protutijela protiv HIV-a u četvrtak, 09. srpnja 2015. od strane Sveučilišta Rockefeller.

Preveo Claudio Souza a pregledao Mara Macedo između 13. i 14. srpnja 2015

Reference

JG Jardine, T Ota, D Sok, WR Schief, D Nemazee, et al. Priprema široko neutralizirajućeg odgovora protutijela na HIV pomoću imunogena koji cilja germinaciju. Znanost. 18. lipnja 2015. (Epub prije ispisa).

RW Sanders, MJ van Gils, R Derking, JP Moore, et al. HIV-1 neutralizirajuća protutijela inducirana nativnim trimerima ovojnice. Znanost. 18. lipnja 2015. (Epub prije ispisa).

P Došenović, L von Boehmer, A Escolano, MC Nussenzweig, et al. Imunizacija za HIV-1 široko neutralizirajuća protutijela u humanih Ig knockin miševa. Ćelija 161 (7): 1505-1515, Lipnja 2015.

Ostali izvori

Nacionalni institut za alergije i zarazne bolesti. Istraživanje cjepiva protiv HIV-a koje financira NIAID stvara ključna protutijela u životinjskim modelima. Priopćenje, Lipnja 18, 2015.

Sveučilište Rockefeller. Sekvencijalne imunizacije mogle bi biti ključ za cjepivo protiv HIV-a. Priopćenje, Lipnja 18, 2015.